凤凰微彩网投_凤凰微彩平台

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

当当低头京东 垂直电商迟暮******

　　1月10日，当当网宣布入驻京东，两者的纠葛最终化为一纸合作。回望过去13年间，当当网历经赴美上市、烧钱大打价格战的风光时刻，却也因资金失血、战略失焦、创始人内斗等问题陷入难以挽回的低谷。去年至今，垂类电商明星们要么接连倒下，要么转型为品牌商，全渠道开店寻找活路，当当网也会步其后尘吗？

　　1.2亿元的恩怨旧史

　　“商业战场上，没有永远的朋友，只有永远的利益。”当当网与京东的合作，再次印证了这句话。1月10日，京东图书与当当网在北京签订战略合作协议，当当官方旗舰店在京东全面上线。截至当天下午5点，当当官方旗舰店在京东平台获得了14.7万人的关注。

　　从曾经的鱼死网破到如今的一笑泯恩仇，这桩看似普通的商业合作背后，是当当网和京东长达13年的恩怨情仇。事实上，双方的第一次“交火”可以追溯到2010年。那一年，当当网可谓“凶猛”：年销图书销售额超过100亿元；国内网上图书零售市场份额占有率超过50%；第一家在纽约证券交易所挂牌的B2C网上商城。据了解，在上市当天，当当网股价随即上涨86%。

　　在诸多光环下，一时风光无两的当当网宣布拿出4000万元促销，并直接表示“所有畅销品价格将比其他数码类网上商城至少低50-100元”，而此处的“其他数码类网上商城”更是直接剑指以3C数码品类起家的京东。面对当当网下的“战书”，刘强东立马应战，拿出8000万元的双倍补贴进行促销。

　　剑拔弩张之下，双方一度“杀红了眼”。据过往媒体报道，彼时，刘强东称当当网曾经对所有出版社表示不得给京东供货，而当当网则反驳此举为“独家战略合作”，是市场竞争下的正常合作方式，并将图书价格降至0元，要求多家图书供货商承担促销费用。除了图书业务，在2012年3月，当当网还与国美联手强化家电品类，试图撬开京东的口子。

　　然而，轰轰烈烈的价格战尽管以当当网守住图书品类老大的地位告终，但持续的高额补贴也让当当网元气大伤。而另一边，京东却借着这场与图书行业龙头老大的“价格战”在自己刚布局不久的图书领域打响了知名度，加大了其向全品类拓展的步伐。

　　为“五斗米”折腰

　　时至今日，当当网经历了退市、创始人离婚等风波之后，早已失去了与京东相提并论的资格。此番合作，与其说是冰释前嫌，倒不如说是当当网不得不折腰的无奈之举。

　　上市之后，当当网曾表示“将有更充裕的资金在更多品类上实施‘天天低价’战略”。然而，展开“价格战”一年后，2011年当当网四季度财报显示，当季亏损为2060万美元，反观2010年同期，则是盈利235万美元，当当网在财报中表示，亏损的原因是毛利下降以及市场营销费用的支出扩大。

　　商业世界的沉浮，总是被相似的逻辑主导。在当当网2016年退市之前发布的最后三个季度的财报中，当当网在2015年一、二、三季度均同比转亏，净亏损分别为970万美元、2120万美元、410万美元。烧钱换不来增长，当当网不得不“低头”求和，向曾经的竞争对手抛出橄榄枝。

　　2012年，当当网入驻天猫时，当当网创始人李国庆便公开承认，入驻事宜是自己提出来的，李国庆曾说：“只要有好的流量，倒扣流水也比广告费便宜得多。”在微博平台，李国庆也表示“此一时彼一时”“从了，谁让人家流量大呢”。在与苏宁、国美、天猫、拼多多合作之后，当当网也逐渐在大众的眼里从平台方转换为商户。

　　与此同时，伴随着退市、创始人“抢公章”等风波，当当网引以为傲的图书经营业务也出现了问题。2022年7月，当当网深陷“盗版书”风波，有消费者因为在当当网“买9本书都是盗版”，且与平台客服沟通未果，将当当网告上了法庭。而此前，李国庆常常指责淘宝假货泛滥，甚至一度屏蔽了一淘对当当的数据抓取。

　　亏损扩大、主营品类“失火”，当当网的故事走向了结尾。“当当网在品类拓展上没有取得预期效果，随着天猫、京东和拼多多快速增长，以及微信小程序电商、抖音快手直播电商全品类发展，当当网全品类拓展上的资金、人才、用户获取、物流服务等方面不再有实力参与新旧综合电商平台的竞争”。零售电商行业专家、百联咨询创始人庄帅向北京商报记者说道。

　　垂直电商步入迷途

　　逐渐淡出用户视野的不止当当网一家。2022年以来，太多垂类赛道的明星玩家或倒闭，或挣扎在生存线边缘。易趣网、蜜芽、每日优鲜接连关闭主站，而洋码头、考拉海购则深陷资金流恶化或业务团队裁撤等困顿中，剩下的企业如叮咚买菜、兴盛优选等则选择大幅收缩战线保命。

　　特别是在流量大盘增幅到顶的情形下，再与综合电商拼抢流量，垂直电商越发显得力不从心。但后者似乎也不甘心黯然退出，而是利用平台前期积累的用户客群、品牌心智和供应链资源发力做自有品牌，并在综合电商、短视频平台多渠道开出品牌店铺。较之平台，垂直电商反而活得越来越像供应链公司。

　　哪有流量就去哪，为了活下来，企业不再瞻前顾后。例如在2020年9月，蜜芽创始人刘楠亲自在抖音为“兔头妈妈”自有品牌带货，而网易严选于2018年9月就已经在天猫、京东等平台开店，随后还入驻了拼多多、抖音和快手。2021年3月，洋码头开通抖音账号，将跨境供应链能力开放给抖音的主播和机构并提供选品服务。

　　及时调转船头确实显现出成效。网易严选数据显示，2022年“6·18”期间，网易严选淘系渠道销售额同比增长80%，而抖音快手渠道同比增长75%。

　　某种角度而言，垂直电商广泛扩展渠道虽能谋求更多利润来源，但并不代表着其可以侥幸逃过竞争，从平台方跳脱为品牌方更是要历经经营思路、供应链结构、业务人才储备等维度的剧烈转型。刘楠曾在接受媒体采访时对外坦言“在母婴行业做了十年，真正做品牌后才发现立场不同，思考问题的角度也完全不同”。据了解，未来刘楠计划在品牌研发上投入3000万元。

　　当当网的命运似乎也将殊途同归。庄帅向北京商报记者判断称，入驻京东意味着当当很有可能会放弃独立电商平台，转变为图书供应链公司与综合电商平台合作进行发展。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）